分析NCAM在运动与学习记忆中的作用论文

摘要：神经细胞粘附分子 （NCAM） 与学习记忆能力相关的突触可塑性和神经发生有着重要的影响。运动可加强与学习记忆相关脑区NCAM的m RNA表达， 对学习记忆的形成和巩固有着重要的作用。本文对NCAM在运动与学习记忆中的作用进行分析， 并探讨运动对NCAM基因表达影响的可能机制。

关键词：神经细胞粘附分子； 运动； 学习记忆； 突触可塑性； 神经发生；

学习和记忆是人类赖以生存的技能， 如何增强记忆能力和保持脑健康对人类的生存十分重要。越来越多的研究显示， 运动能够促进人的认知能力发展， 特别是对学习与记忆这种高级的脑的功能。神经细胞粘附分子 （neural cell adhesion molecule, NCAM） 在形成和巩固学习记忆中起着重要作用， 是与学习记忆密切相关的突触可塑性和神经发生过程中的重要因子。近年来许多动物实验研究表明， NCAM在运动引起的学习记忆能力中起着重要作用。本文从神经粘附分子入手， 对其在运动促进学习记忆能力中的作用进行综述。

1 NCAM的生物学特征

神经细胞粘附分子属于细胞粘附分子免疫球蛋白超家族， 最早是由Rutishauser等人在1976年时在鸡的脑和视网膜中发现， 它在大多数脊椎和无脊椎动物的中枢和外周神经系统中都有表达， 分子量为 （2.2~2.5） X106Da, 是一类在细胞和细胞外基质间起粘附作用的膜表面糖蛋白， 为非钙依赖性粘附分子[1].NCAM有多种亚型， 目前已经被鉴定出的有20多种， 根据其在基因序列中不同区域的表达， NCAM可分为可溶性NCAM、附膜NCAM和跨膜NCAM三类。各个胚层在胚胎发育时期都有NCAM的表达， 但NCAM在出生后的动物体内主要存在于神经组织， 在正常的神经细胞轴突生长、神经通路构建、神经发生、突触可塑性、跨膜信号转导以及学习记忆等过程中起着重要作用[2-3].

2 NCAM与学习记忆

2.1 NCAM与学习记忆的关系

学习和记忆是两个不相同但却相互依存的大脑的高级功能活动。生理学上认为， 学习是大脑在已有信息的基础上， 通过行为改变去适应新环境的新的神经活动过程；记忆则是将学习到的知识和信息进行“回放”和保留的神经活动过程。NCAM的表达水平与学习记忆能力有着密切的关系， 在学习和记忆的进行中起着重要的作用。将小鼠的NCAM-180基因敲除会干扰和损害其神经细胞的迁移， 导致海马细胞精细结构的紊乱[4].大脑NCAM基因缺失的小鼠， CREB介导的与学习记忆相关的信号通路将无法正常调控[5].而通过转基因手段将细胞外域NCAM的表达水平提高则可促进皮质可塑性并改善记忆能力[6].Bisaz R的研究也发现， 在衰老过程中发生的认知损伤与大脑海马及内侧前额叶皮层减少的NCAM表达有关[7], 因此NCAM在学习记忆中起着重要的作用。

2.2 NCAM影响学习记忆的可能机制

2.2.1 NCAM通过促进突触可塑性影响学习记忆能力

突触可塑性是学习记忆的神经基础， 是突触在神经细胞持续活动的影响下发生的特异性结构和功能改变， 包括功能可塑性和结构可塑性。这一假说最早由西班牙的神经解剖学家Santiago Ramony Cajal提出， 他认为学习过程中不需要新的神经元产生， 可以通过增加已存在神经元之间的联系提高突触传递效率[8].长时程增强 （Long-term Potentiation, LTP） 是突触可塑性的一种最典型表现， 可以通过研究LTP对学习记忆进行研究， NCAM是LTP形成与维持过程中所必需的分子之一。研究证明， NCAM很可能是维持长时程增强需要的逆向信号[9], 与学习记忆高度相关。长时程增强包括早时相长时程增强 （E-LTP） 和晚时相长时程增强 （L-LTP） .短暂的高频刺激能够诱导出早时相长时程增强， 对蛋白质在分子水平上进行共价修饰， 增加突触间的传递效率进而形成短时记忆；而系列跨度很大的高频刺激可诱导产生晚时相长时程增强， 有基因的表达与蛋白质的合成， 促使突触重建和树突增生， 形成新的突触连接。在E-LTP中， NCAM可以调节谷氨酸受体通道的功能， 连接CAM与LTP的起始信号， 对突触周围胶质细胞的延伸范围产生影响， 从而影响谷氨酸载体在胶质细胞前膜的密度和距离， 改变其在突触间隙中的再摄取率[10].在L-LTP中NCAM介导的细胞骨架动力改变， 使已存在但中断了的突触重新建立联系， 加快树突的增生， 促进新突触的形成， 诱导成纤维细胞生长因子 （FGF） 、Ca、丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 、γ磷脂酶 （PLCγ） 、c AMP、蛋白激酶 （CPKC） 和CREB等在长时记忆中起作用的因子信号途径的活化， 从而促进神经细胞能够生长出更多的树突， 增加新突触形成联系的可能。

最初的行为学测试证明， NCAM在神经系统的突触可塑性中发挥作用。Rose等人研究发现[11], NCAM会在动物被动回避训练的长时记忆形成过程中增加， NCAM抗体的注射会导致已形成的长时程增强抑制， 类似研究显示， 在海马使用NCAM抗体或阻断剂后， 已经形成的长时程增强会迅速的下降到基线水平[12].胡志安等对大鼠注射阻断剂后发现， 伴随LTP的抑制NCAM合成也被抑制。海马脑电生理学研究NCAM基因缺失转基因小鼠显示突触传递明显受到抑制， 同时小鼠的空间学习能力出现障碍[13].由此可见， NCAM基因在LTP的形成中起着重要作用。

2.2.2 NCAM通过促进神经发生影响学习记忆能力

神经发生 （neurogenesis） 指成年以后， 哺乳动物在某些脑区中有新的内源性神经干细胞生成。研究表明， 哺乳动物脑内有两个可终生产生神经元的神经干细胞池， 它们是海马齿状回的颗粒细胞下层和侧脑室的室管膜下层。在了解了鸟类季节性神经发生变化后人类首次发现神经发生的现象对记忆能力存在着影响。在这之后， 对不同品系的小鼠进行运动干预或给予丰富环境干预均在SGZ区有神经发生增强的现象出现， 同时在学习和记忆中的测试成绩也得到了提高。与之相反， 给予小鼠压力刺激， 小鼠的学习记忆能力明显下降， 同时神经发生现象明显减弱。将神经营养素3、甲基化Cp G结合蛋白1或甲基化的DNA结合蛋白敲除， 均会导致大脑SGZ区神经发生的减弱并使小鼠在Morris水迷宫的行为学测试成绩下降[14].这些研究结果说明了神经发生在学习记忆中的重要作用。

NCAM与神经发生有着密切的关系。研究显示， 将小鼠NCAM基因敲除， 导致内皮颗粒细胞神经元数量下降40%, 这一结果是由NCAM基因缺失导致的神经祖细胞的选择性迁移造成的， 同时小鼠的辨别识记能力显着变弱。Siddle等人研究表明， NCAM对神经细胞的生长具有积极的刺激作用[15].Arai等研究显示， 约有50%拥有齿状回颗粒细胞特性的细胞能够生成PSA-NCAM, 而PSA-NCAM由颗粒细胞表达， 并且能够在海马内形成新的神经环路。由此可见， NCAM对神经发生有着积极的作用， 可以通过影响神经发生来影响机体的学习记忆能力。

3 运动通过调节NCAM基因的表达影响学习记忆能力

国内外大量实验研究普遍表明， 规律适宜强度的运动能够增强动物和人体的学习记忆能力。同样， 运动可通过促进动物脑内NCAM的表达改善提高动物的学习记忆能力。

在2012年Megan研究组成员进行的人体实验中， 对34名青少年受试者进行有氧运动干预， 在人体空间视觉水迷宫实验中发现， 34名受试者的学习记忆在运动后都有改善。迷宫训练后12h对大鼠海马齿状回使用免疫组织化学方法研究发现， 多聚唾液酸化NCAM表达增加[17].在贾子善等[18]人的研究中， 运动组梗死灶周围皮质NCAM m RNA表达显着高于对照组， 提示我们运动可促进提高各脑区NCAM的m RNA表达， 进而促进脑功能的恢复。李雪灵等[19]研究发现， 有氧运动干预可有效地延缓由老龄问题引起的大脑衰老， 并且能够上调前额叶NCAM的表达， 进而增加大鼠损伤神经元的恢复， 激活信号传导。张金梅等[20]研究发现， 学习记忆能力会随着大脑的衰老逐渐下降， 同时导致海马区NCAM表达水平下降。对大鼠进行6周的有氧运动干预可以明显改善NCAM的表达， 减少其下降水平。袁琼嘉[21]等研究发现， 长期的中等负荷强度运动能够提高大鼠海马区NCAM表达， 同时可促进大鼠空间学习记忆能力的提高， 他们认为这一效应与NCAM表达上调进而调节了相关信号分子和神经递质的释放有关。在他们另一项研究中发现， 长期的大负荷运动上调了海马NCAM基因的表达， 并认为NCAM参与了损伤后神经的修复， 对大鼠Morris水迷宫测试成绩有积极影响， 但随着负荷的增大， 大鼠表现不稳定， 可能影响或阻碍大鼠的学习记忆能力[22].这提示我们不同的负荷运动均会对大鼠NCAM基因表达产生影响， 其具体机制并不相同， 对大鼠的学习记忆影响不同， 中等负荷有氧运动对学习记忆产生积极影响， 而长期的大负荷运动对学习记忆可能产生阻碍和抑制。

4 小结

适宜的运动训练可以有效地促进学习记忆功能， NCAM在学习记忆的形成过程起着重要作用。机体记忆的获得伴随着与学习记忆有关的特定脑区的NCAM基因表达增加。NCAM促进学习记忆的形成与突触可塑性和神经发生密切相关。运动对NCAM基因的表达具有促进作用， 但运动促进NCAM基因表达的具体信号传导机制尚不明确， 还需要进一步的研究。

参考文献

[1]Rutishauser U.Neural cell adhesion molecule as a regulator of cell-cell interactions[J].Adv Exp Med Biol, 1990, 265:179-183.

[2]Kleene R, Mzoughi M, Joshi G, et al.NCAM-induced neurite outgrowth depends on binding of calmodulin to ncam and on nuclear import of ncam and fak fragments[J].Neurosci, 2010, 30 （32） :10784-10798.

[3]Ditlevsen DK, Kolkova K.Signaling pathways involved in NCAM induced neurite outgrowth[J].Adv Exp Med Biol, 2010, 663:151-168.

[4]Mileusnic R, Lancashire C, Rose SP.Sequence-specific impairment of memory formation by NCAM antisense oligonucleotides[J].Learning&Memory, 1999, 6 （2） :120-127.

[5]Aonurm-Helm A, Zharkovsky T, Jürgenson M, et al.Dysregulated CREB signaling pathway in the brain of neural cell adhesion molecule （NCAM） -deficient mice[J].Brain Res, 2008, 1243:104-112.

[6]Brennaman LH, Kochlamazashvili G, Stoenica L, et al.Transgenic mice overexpressing the extracellular domain of NCAM are impaired in working memory and cortical plasticity[J].Neurobiol Dis, 2011, 43 （2） :372-378.

[7]Bisaz R, Boadas-Vaello P, Genoux D et al.Age-related cognitive impairments in mice with a conditional ablation of the neural cell adhesion molecule[J].Learn Mem, 2013, 20 （4） :183-193.

[8]Lynch MA.Long-term potentiation and memory[J].Physiol Rev, 2004, 84 （1） :87-136.

[9]Malenka RC, Bear MF.LTP and LTD:an embarrassment of riches[J].Neuron, 2004, 44 （1） :5-21.

[10]胡前胜， 董胜璋， 陈学敏。神经细胞粘附分子与学习记忆[J].卫生毒理性杂志， 2003, 17 （2） :119-121.

[11]Bisaz R, Schachner M, Sandi C.Causal evidence for the involvement of the neural cell adhesion molecule NCAM in chronic stress-induced cognitive impairments[J].Hippocampus, 2011, 21 （1） :56-71.

[12]Sakurai E, Hashikawa T, Yoshihara Y, et al.Involvement of dendritic adhesion molecule telencephalin in hippocampal long-term potentiation[J].Neuro Report, 1998, 9 （5） :881-886.

[13]胡志安， 陈伯成， 黎海蒂， 等。海马脑片LTP产生中NO对NCAM蛋白合成的影响[J].第三军医大学学报， 2004, 26 （1） :43-45.

[14]Zhang CL, Zou Y, He W, et al.A role for adult TLX-positive neural stem cellsin learning and behavior[J].Nature, 2008, 7181 （451） :1004-1007.

[15]Siddle N, Sarrel P, Whitehead M.The effect of hysterectomy on the age at ovarian failure:identification of a subgroup of women with premature loss of ovarian function and literature review[J].Fertil Steril, 1987, 47 （1） :94-100.

[16]Herting MM, Nagel BJ.Aerobic fitness relates to learning on avirtual Morris Water Task and hippocampal volume in adolescents[J].Behav Brain Res, 2012, 233 （2） :517-525.

[17]Sandi C, Cordero MI, Merino JJ, et al.Neurobiological and endocrine correlates of individual differences in spatial learning ability[J].Learn Mem, 2004, 11 （3） :244-252.

[18]贾子善， 赵大为， 槐雅萍， 等。运动训练对局灶性脑梗死大鼠梗死灶周围皮层NCAM m RNA表达的影响[J].中国康复医学杂志， 2005, 20 （7） :502-503.

[19]林雪灵， 李雪， 邓文骞， 等。同时期有氧运动对大鼠脑衰老和额叶NCAM表达的影响[J].成都体育学院学报， 2014, 40 （6） :62-67.

[20]张金梅。有氧运动对大鼠脑衰老及空间学习记忆能力和海马NCAM表达的影响[D].成都：成都体育学院， 2013.

[21]袁琼嘉， 李垂坤， 李雪， 等。长期中等负荷运动对大鼠空间学习记忆及海马神经黏附分子的影响[J].中国运动医学杂志， 2012, 31 （12） :1075-1080.

[22]袁琼嘉， 李垂坤， 李雪， 等。长期大负荷运动对大鼠空间学习记忆及海马神经粘附分子的影响[J].成都体育学院学报， 2014, 40 （11） :79-83.

 ()   () 

本文标签：